1893'ten beri eğitim veren Kayseri Lisesinin kurulması Osmanlının son dönemlerine rastlar. Ülkenin geleceğinin eğitime bağlı olduğunu düşünen II. Abdülhamit önemli merkezlere "idadi" bugünkü adıyla "lise" açılmasına karar verir. Anadolu'da lise açılmasına karar verilen şehirlerden biri de Kayseri'dir. Kayseri Lisesi, ilk olarak bugünkü Kurşunlu Camii civarında Seyfullah Efendi Konağı'nda 13 Eylül 1893 tarihinde "DERECE-İ ULA MEKTEB-İ MÜLKİYE İDADİSİ"  adıyla açılır.

 İlk yıllarda öğrenci sayısı azdır. Kayseri'de modern eğitimin temellerinin atıldığı okul büyük ilgi görür. Seyfullah Efendi Konağı'nın ihtiyaca cevap vermemesi üzerine bugünkü tarihî binasının temeli atılır ve 1903 yılında okulun ilk katının inşası tamamlanır. Osmanlının son dönemlerinde görülen neo-klasik mimarî özelliğine göre yapılan okulun ikinci katı ise 1916 yılında tamamlanır ve aynı yıl idadi olan okul, "Kayseri Sultanisi" ismini alır.

 Osmanlı Devleti'nin I.Dünya Savaşı'na girmesi üzerine okulun öğrenci sayısı azalır. Savaşın sürdüğü 1915-1916 ve 1916-1917 eğitim-öğretim yıllarına ait kütük defterlerinde 10-11-12.sınıfların karşısında yer alan "Bu sene teşekkül itmemiştir" ifadesinden anlaşıldığı üzere Çanakkale Savaşı yıllarında okulumuz mezun verememiştir.

Mustafa Kemal önderliğinde İstiklal Harbi başlayınca ülkenin her köşesinde olduğu gibi Kayseri  de kadınıyla, çocuğuyla, yaşlısıyla, genciyle bu savaşta yerini alır. Kayseri Sultanisi de bu mücadelede büyük bir göreve hazırlanır. Yunanlıların Ankara'ya kadar yaklaşması üzerine TBMM, 24 Temmuz 1921'de hükûmet merkezinin Kayseri'ye taşınmasına karar verir. Kayseri Sultanisi, TBMM toplantıları için hazır duruma getirilir; Meclis'in matbaa makineleri, evrakları Kayseri Sultanisine gönderilir ve okulun içinde Meclis kürsüsü oluşturulur. Ancak Sakarya Savaşı'nın kazanılması üzerine bu karardan vazgeçilir. 1921 yılında Ankara Sultanisi de Kayseri Sultanisi ile birleştirilerek Ankara Sultanisi, Kayseri'ye taşınır.       

Kayseri Sultanisi, kurtuluş mücadelesinde öğrencileriyle üzerine düşen vazifeyi yapar. Okulun son sınıf öğrencileri eğitimlerini yarıda bırakıp gönüllü olarak cepheye giderler fakat geri dönemezler.Kayseri Lisesinin Milli Mücadele yıllarındaki mezuniyet defterinde : "Son sınıf talebeleri Sakarya Savaşı için cephede şehit düştüğünden bu öğretim yılında okul mezun verememiştir." cümlesi yazılmıştır.

1922 yılında Kayseri Sultanisine atanıp iki sene edebiyat öğretmenliği yapan Şair Faruk Nafiz Çamlıbel, şehit olan öğrencilerin anısına Kayseri Lisesi Marşı'nı yazar.

1923 yılında Ziya Gökalp'in kanun teklifi ile "Sultani" adı liseye çevrilince Kayseri Sultanisi de Kayseri Lisesi adını alır.     

 Kurtuluş Savaşı zaferle sonuçlanıp Türkiye Cumhuriyeti devleti kurulunca artık bu devlet muasır medeniyetler seviyesine ulaşma yolunda ilk adımlarını atacaktır. Gazi Mustafa Kemal, eşi Latife Hanım'la tüm ülkeyi il il gezerek inkılâpları ve ilkeleri Anadolu'ya benimsetir. 13 Ekim 1924'te Kayseri'ye gelen Atatürk, eşi Latife Hanım'la Kayseri Lisesini de ziyaret eder. Düzenlenen törende Lisenin  öğrencilerinden Behçet Kemal Çağlar bir konuşma yapar, okulumuzun öğrencileri tarafından hazırlanan kurtuluş mücadelesini konu alan müsamere Ulu Önder Atatürk ve eşi Latife Hanım tarafından büyük bir heyecanla seyredilir. Bu müsamereden etkilenen Atatürk'ün gözleri yaşarır. Ulu Önder, memnuniyetinin göstergesi olarak okula yağlı boya tablosunu hediye eder ve 1923 yılında General Kazım Karabekir'in imzasıyla açılan okulun Şeref Defteri'ne lise için düşündüğü şu güzel kelimeleri yazar : 
"Kayseri Lisesini müdürü ile muallimleri ile bütün talebesiyle cumhuriyetin ateşli, feyizli bir ocağı bulduk."

Kayseri Lisesinin mevcut binası yeterli olmayınca Kültür Bakanlığınca 1927 yılında okulun hemen yakınlarında bulunan Cizvit papazlarına ait iki parça bina satın alınarak  Kayseri Lisesinin bünyesine katılır ve  yemekhane, kütüphane, müsamere salonu şeklinde düzenlenip kullanılır.

1932-1933 ders yılında Kayseri Lisesinin 100'ü yatılı olmak üzere 680 öğrencisi vardır. Öğrenci sayısının artması yanında okulun sosyal imkanları da artar, kütüphanesi zenginleştirilir; Fizik-Kimya,Tabiat Bilgisi laboratuvarı malzemeleri ile diğer ders araç ve gereçleri çoğalır.Kızılay, İzci teşkilatı ve öğrenci kooperatifi kurulur.

Kayseri Lisesi, Kültür Bakanlığının kararıyla  1935-1936 eğitim-öğretim yılında  kız ortaokulu ile birleştirilir.

1965-1966 eğitim-öğretim yılı güz döneminden itibaren Milli Eğitim Müdürlüğünün 8 Temmuz 1966 tarihi ve 531/39 sayılı emirleri üzerine ortaokulu kısmı  kaldırılarak öğrencilerin Nazmi Toker Ortaokuluna nakledilmesinden sonra öğretime yalnız lise olarak devam eder.

Kayseri Lisesi, 1959 yılında bünyesinde kurulan Akşam Lisesi ile eğitim seviyesini arttırmak isteyen yöre halkına da hizmet eder. Akşam Lisesi 1980 yılında ayrı bir müdürlük haline getirilir ve 1982 yılında kapatılır.

20. yüzyılın başlarında yapılan tarihî okula zaman zaman ek binalar yapılmıştır. Bunlardan hâlâ kullanılmakta olan ve B Blok olarak bilinen taş bina 1956-1957 öğretim yılında, bir süre pansiyon binası ve derslik olarak  kullanılan ve daha sonra yıkılarak yerine tarihî dokuya uygun yeni bina yapılan C Blok 1965-1966 öğretim yılında, spor ve konferans salonlarının bulunduğu bina ise 1976-1977 öğretim yılında hizmete girerek okul hizmet binaları artırılmıştır.

Tarihî değeri olan Liseden mezun olan insanların birçoğu yine tarihe yön veren isimler oldular. 8.Cumhurbaşkanımız Merhum Turgut Özal, 11.Cumhurbaşkanımız Sayın Abdullah Gül Kayseri Lisesinden mezun olmuştur. Taner Yıldız (milletvekil-eski bakan) , Hulusi Akar (bakan), Korkut Özal (eski bakan), Mehmet Yazar (eski bakan), Sabahattin Çakmakoğlu (eski bakan), Sadettin Bilgiç (eski bakan), Osman Kavuncu (eski belediye başkanı),İhsan Ketin (bilim insanı), Jale Baysal (bilim insanı), Göksel Arsoy (sanatçı)  gibi daha birçok devlet adamı, sanatçı ve bilim insanı  okulun mezunları arasındadır.

Kayseri Lisesi kurulduğu günden beri Türk Milli Eğitiminin amaçlarına uygun Atatürk ilkeleri doğrultusunda öğrenciler yetiştirmiş ve yetiştirmeye devam etmektedir. 1994-1995 öğretim yılında bünyesinde açılan "Yabancı Dil Ağırlıklı Lise" bölümü ile de birçok başarıya imza atan Kayseri Lisesi, 2005-2006 öğretim  yılında  Anadolu Lisesine dönüştürülmüştür.

Kayseri Lisesinin A Blok olarak bilinen tarihî binası 2012 yılında MEB ve Kayseri Büyükşehir Belediyesi arasında yapılan protokol gereği müze yapılmak üzere Büyükşehir Belediyesine devredilmiştir.Bu süreçte Büyükşehir Belediyemizce, C Blok olarak bilinen ve derslik olarak kullanılan eski pansiyon binası, konferans salonu ve spor salonu yıkılarak yerine tarihî dokuya uygun 10 derslikli yeni ek bina, modern bir konferans salonu ve spor salonu yapılarak 2013 yılında hizmete açılmıştır.Tarihî binanın müzeye dönüştürülme süreci de 2016 yılında tamamlanarak "Kayseri Lisesi Millî Mücadele Müzesi " adıyla hizmet vermeye başlamıştır.

Kayseri Lisesi, 2018 yılında Milli Eğitim Bakanlığınca "Özel Program ve Proje Uygulayan Okul" statüsüne alınmıştır.

OKULUMUZ 2023-2024 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILINDAN İTİBAREN  FEN LİSESİNE DÖNÜŞTÜRÜLMÜŞTÜR.